-- Roche v. Celltrion 특허 제514,207호의 Herceptin 동결건조 제약학적 조성물 특허유효 특허법원 20153955 판결 -- 

 

Roche Herceptin 동결건조 제약학적 조성물을 커버하는 특허 제514,207호는 2017. 11. 19. 존속기간 만료로 소멸될 예정입니다. 따라서 Herceptin biosimilar를 조기 발매하려면 위 특허장벽을 해결해야 합니다.

 

Celltrion에서 위 특허에 대한 무효심판 201438호 사건에서 위 조성물 특허는 선행발명들의 결합에 의해 도출될 수 있으므로 진보성 흠결로 특허무효라는 심결을 받았습니다. 그러나 특허법원은 통상의 기술자가 선행발명들을 결합할 동기가 없다는 이유로 특허발명의 진보성을 인정하고 심결을 취소한다고 판결하였습니다.

 

이에 불복하여 대법원에 상고하였지만, 상고심 재판심리에 통상 약 2년의 기간이 필요하다는 점을 고려하면, 특허무효를 전제로 존속기간 만료일 2017. 11. 19. 이전에 Herceptin biosimilar를 조기 발매하는 것은 어렵게 되었습니다.

 

또한, 선행발명의 결합으로 특허발명이 구성되더라도 (심결과 달리) 결합동기 부재를 이유로 진보성을 긍정한 특허법원 판결을 대법원에서 유지할지 그 귀추가 주목됩니다. 특허심판원 무효심판 심결과 특허법원 판결의 요지를 간략하게 살펴보면 다음과 같습니다.

 

1.    특허심판원 심결요지

 

특허청구범위 정정된 제1 - 수크로스, 말토스 또는 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 ; 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 오르니틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산; 및 폴리소르베이트 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 계면활성제를 함유한 인간 또는 인간화 단클론성 IgG 항체의 안정한 동결건조 제약학적 제제.

 

 

 

 

 

2.    특허법원 판결요지

 

"1) 특허발명과 선행발명 1은 히스티딘 등을 포함하는 인간화 단클론성 IgG 항체의 동결건조 제약학적 제제라는 점에서는 동일하나, 다만 선행발명 1에는 계면활성제를 포함하고 있지 않은 점에서 서로 다른데

 

2) 선행발명 1 인간화 단클론성 항체의 동결건조 제제에서 계면활성제를 사용하는 것이 주지관용기술에 해당한다고 볼 수 없고

 

3) 선행발명 2, 3 등에는 단백질의 계면에서의 응집을 막기 위하여 단백질 안정화 제제로서 계면활성제를 사용하는 구성이 나타나 있으나,

 

단백질 안정화 제제에 있어 계면활성제의 사용이 일반적으로 고려된다거나 계면활성제가 모든 단백질에 안정화 효과를 보이는 것으로 알려져 있었다고 보기 어렵고,

 

선행발명 1의 기재에 비추어 통상의 기술자가 선행발명 1에 계면활성제를 추가하여 사용할 동기가 있다고 보기도 어려우며,

 

선행발명에는 계면활성제 등의 구성이 단백질 안정화 제제로 사용되고 있다는 점만 개시되어 있을 뿐,

 

위 각 구성의 조합에 의하여 제형의 안정성을 얻을 수 있는지를 알 수 있는 기재는 나타나 있지 않아 선행발명 1에 선행발명 2 등의 계면활성제를 추가하더라도 안정한 동결건조제제가 얻어지는지를 통상의 기술자가 알 수 없는 점 등에 비추어볼 때,

 

통상의 기술자가 선행발명 1에 선행발명 2, 3 등을 결합하여 위 특허발명을 쉽게 도출할 수 없으므로, 그 진보성이 부정되지 않는다."

 

첨부: 특허법원 2016. 7. 1. 선고 20153955 판결

특허법원_2015허3955 판결.pdf

 

작성일시 : 2016. 8. 4. 09:00
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-- 허셉틴(Herceptiin, Trastuzumab)ADC (Antibody Drug Conjugate) 캐싸일라 (Kadcyla, Trastuzumab emtansine) 특허무효도전 IPR 신청기각결정 --

 

캐싸일라(Kadcyla, Trastuzumab emtansine)는 유방암 치료제 허셉틴(HERCEPTIN, Trastuzumab)에 세포독성물질인 DM1을 연결시킨 ADC(antibody drug conjugate)입니다. 2013 2 ADC로는 세 번째로 FDA의 허가를 받았습니다. 주 적응증은 기존에 허셉틴 및 탁산(taxane) 화학요법 치료를 받은 HER2-양성 전이성 유방암이며, 2015년 매출이 약 1조원인 의약품으로서 2020 5조원 이상의 매출이 예상되고 있습니다. 최근 위암에 대해서는 임상 3상 실패결과가 보고되기도 하였습니다.  

 

제넨텍(Genentech)은 이뮤노젠(Immunogen)으로부터 US 8,337,856 특허를 라이선스 받아 캐싸일라를 개발하였습니다. 지난 2014년 피제닉스(Phigenix)는 이뮤노젠을 상대로 ‘856 특허가 진보성 결여로 무효라는 이유로 IPR(Inter Partes Review)을 신청하였으며, 이에 대한 PTAB의 기각 결정이 있었습니다(2015. 10. 27.).

 

‘856 특허의 주요 청구항은 다음과 같습니다.

 

1. An immunoconjugate comprising an anti-ErbB2 antibody conjugated to a maytansinoid, wherein the antibody is huMAb4D5-8.

 

청구항 1항은 항-ErbB2(HER2) 항체인 huMAb4D5-8(허셉틴)에 세포독성물질인 maytansinoid를 연결시킨 immunoconjugate를 권리범위로 하고 있으며, 여기서 maytansinoid로서 DM1을 사용하고 링커로 SMCC를 사용한 것이 캐싸일라입니다. ‘856 특허의 청구항 8항이 캐싸일라를 직접적으로 커버하고 있습니다.

 

피제닉스가 주요 선행기술로 인용한 논문에는 항-ErbB2 마우스 모노클로날 항체인 TA.1 SPDP 또는 SMCC 링커를 이용하여 DM1을 연결한 immunoconjugate가 기재되어 있습니다. , huMAb4D5-8를 제외한 ‘856 특허의 모든 구성요소가 개시되어 있습니다. 한편, TA.1 항체는 마우스 항체인 반면, huMAb4D5-8는 인간화 항체라는 차이가 있습니다. 

 

또한, 허셉틴의 Label에는 허셉틴을 다른 화학요법과 병용하여 사용할 수 있다는 것이 기재되어 있었습니다.

 

피제닉스는 이러한 사실들을 기초로 통상의 기술자가 선행기술에서 TA.1 항체를 huMAb4D5-8로 대체할 동기가 있다고 주장하였습니다. 특히, 그 근거로서 다음과 같은 공지의 사실을 주장하였습니다.

(1) 임상적용에서 마우스 항체보다 인간화 항체가 선호된다.

(2) huMAb4D5-8ErbB2에 높은 친화성을 가지고 선택적으로 결합하며, 이미 유방암 환자의 치료용도로 승인을 받았다. 

(3) 임상연구결과는 huMAb4D5-8가 유방암 치료에서 microtubule을 타겟으로 하는 화학요법제와 조합하여 좋은 효과를 나타낸다는 것을 보여주었다(DM1 microtubule을 타겟으로 함).

 

여기까지 보면, 피제닉스의 주장이 매우 설득력 있어 보입니다. 하지만, 이뮤노젠은 이를 반박하는 결정적인 논문을 증거로 제출하였습니다.

 

논문은 ErbB2를 타겟으로 하는 immunoconjugate의 임상 1상 연구에 대한 것으로서 동물 모델에서 뛰어난 항암 활성과 수용 가능한 독성을 보였음에도 불구하고 인간 환자에서는 수용 불가능한 간독성을 나타내었다는 내용입니다. 이러한 결과는 정상적인 간 세포의 경우, 표면에 존재하는 ErbB2가 암세포에 비해 적음에도 불구하고 더 빠르게 항암제에 노출되기 때문이며, 항체만을 단독으로 사용하는 경우와 ADC를 사용하는 경우의 세포독성 메커니즘이 서로 다르기 때문에 항체만을 사용하는 경우 간독성이 나타나지 않더라도 ADC는 간독성을 나타낼 수 있다고 기재하고 있습니다. 

 

이뮤노젠은 이를 기초로 ‘856 특허의 출원 당시 허셉틴-mytansinoid는 환자의 간 조직에서 수용 불가능한 독성을 나타낼 것으로 예상되었으므로, 통상의 기술자가 항암제 개발을 위해 선행기술에서 마우스 항체 TA.1을 허셉틴으로 대체할 이유가 없었다고 주장하였습니다.

 

PTAB은 비록 상기 논문의 immunoconjugate‘856 특허와는 다른 항체와 세포독성물질을 사용하고 있지만, 통상의 기술자라면 HER2를 타겟으로 하는 immunoconjugate 개발에 있어서 이와 같은 임상연구 결과를 중요하게 고려하였을 것이고, 따라서 이와 같은 immunoconjugate가 인간의 암 치료에서 유용할 것이라는 합리적인 기대를 할 수 없었을 것이라고 판단하였습니다. 또한, 연구자들이 지난 40년간 암을 타겟으로 한 immunoconjugate의 개발에 성공하지 못하였다는 점도 고려하였습니다.

 

따라서 PTAB‘856 특허의 출원 당시인 2000년에 통상의 기술자가 허셉틴-mytansinoid가 유방암 치료에 유용하다는 것에 대한 합리적인 성공가능성을 기대할 수 있다는 것이 입증되지 못하였다고 판단하였습니다.

 

이외에도 PTAB은 특허권자인 이뮤노젠이 진보성 판단의 객관적 지표(objective indicia)에 대한 중요한 증거들을 제출하였다고 판단하였습니다. 객관적 지표란 진보성 판단에서 판단자의 자의적 판단을 배제하고 법적안정성과 예측가능성을 확보하기 위해 고려하는 기술적 사항 외의 간접사실들로서 2차적 고려사항(secondary consideration)이라고도 합니다. (i) 상업적 성공, (ii) 오랜 기간의 해결되지 않은 필요, (iii) 타인의 실패 등이 이에 해당합니다.

 

이뮤노젠은 임상시험에서 어떤 immunoconjugate도 고형암 치료에서 안전하고 효과적이라는 것을 입증하지 못한 2000년 출원 당시 상태에서 허셉틴-DM1이 과도한 독성없이 고형암을 치료할 수 있는 immunoconjugate의 가능성에 대한 오랜 기간 해결되지 않은 필요를 충족하였다는 증거를 제출하였으며, 캐싸일라의 상업적 성공에 대한 증거를 제출하였습니다.

 

PTAB의 결론을 정리하면, 선행기술에서 마우스 항체를 허셉틴으로 대체하는 것이 가능해 보일 수 있으나, 임상시험에서의 간독성 자료를 고려하면 통상의 기술자가 허셉틴-DM1의 암 치료제로서의 성공가능성에 대한 합리적인 기대를 할 수 없으므로 진보성을 부정할 수 없으며, 또한 다른 객관적 지표들도 이러한 판단을 뒷받침한다는 것입니다.

  

진보성 판단은 (i) 해당 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 수준을 설정하는 작업, (ii) 통상의 기술자가 선행기술로부터 당해발명에 이르는 것이 용이한지 여부를 판단하는 작업을 필요로 하며, 이는 객관적으로 확정될 수 있는 사항들이 아니어서 판단자의 판단의 문제로 귀착할 수 밖에 없다는 점에서 매우 어려운 영역입니다.

 

특히, 암 치료제의 경우, 암의 발병 원인이 매우 복잡하고 아직 완전히 밝혀지지 않았으며 임상시험에서는 동물모델에서와 전혀 다른 결과가 나올 수 있다는 점에서 개발의 성공확률도 매우 낮고 개발에 막대한 시간과 비용이 드는 분야입니다. 따라서 진보성 판단과 관련하여 다른 분야보다 더 새로운 암 치료제의 발견의 성공에 대한 합리적인 기대가능성이 강조됩니다. 또한, 객관적 지표들이 보다 중요하게 고려되는 경우도 있습니다.

 

최근 국내의 경우도 글리벡의 GIST 용도특허와 관련된 특허무효사건에서, 특허법원은 암 치료제의 이와 같은 특수성을 강조하며 진보성 판단에서 성공에 대한 합리적인 기대가능성을 중요한 판단기준으로 설시한 바 있습니다. 이러한 판단기준이 대법원에서까지 유지될 지는 지켜보아야 하겠지만, 암 치료제의 특수성을 강조하였다는 점에서 흥미로운 결정이라고 할 수 있습니다.

 

첨부: PTAB Phigenix v. Immunogen IPR 기각결정

final-decision-39.pdf

 

김용하 변호사

작성일시 : 2016. 3. 17. 09:08
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-- 해외특허소송뉴스: 영국 특허법원 Hospira v. Genentech 사건 – Herceptin (Trastzumab)

투여용량 및 방법 후속특허와 조성물 후속특허를 무효로 판단한 판결 --

 

유명한 바이오 의약품 Herception rhuMAb HER2 (trastuzumab)이라는 모노클로날 항체를 주성분으로 하는 의약품입니다. 최초 개발사는 Genentech이지만, Roche에서 합병하여 현재 로슈에서 발매하고 있습니다. 다른 바이오 의약품과 마찬가지로 다수의 특허와 수많은 청구항이 등록되어 있습니다. 특히 미국에서는 유효성분을 커버하는 주요특허가 2020년까지 존속하는 상황입니다. 그런데, 미국, 한국 등 다른 나라 사정은 조금 다릅니다.

 

유럽에서는 주성분 Trastzumab에 대한 기본특허 EP 0 590 058호가 2014 7 29일 존속기간이 만료되어 소멸할 예정입니다. 다만, 여전히 다수의 후속특허가 존재하기 때문에 비록 기본특허의 소멸 이후에도 바이오시밀러 발매는 불가능한 상황입니다. 대표적으로 문제된 특허로는 EP 1 210 115호 “Dosages for treatment with Anti-ErbB2 antibodies”와, EP 1 308 455호 “A composition comprising anti-HER2 antibodies”를 들 수 있는데, 그 내용은 허가 받은 제품의 치료용량 및 투여방법에 관련된 특허와 최종 제품의 조성물에 관한 특허입니다. 따라서, 위 특허를 해결하지 않고서는 후속 제품을 발매할 길은 없습니다.

 

115 특허는 Trastzumab8mg/kg 초기용량, 6mg/kg의 유지용량으로 3주마다 투여하는 방법에 관한 것입니다. 참고로 청구항 1을 인용하면 다음과 같습니다.

 

Claim 1: Use of the anti-ErbB2 antibody huMab4D5-8 in the manufacture of a medicament for use in a method for treating a human patient diagnosed with a breast cancer characterized by overexpression of ErbB2, said method comprising the steps of administering intravenously to the patient an initial dose of 8mg/kg of the anti-ErbB2 antibody; and administering intravenously to the patient a plurality of subsequent doses of the antibody in an amount that is 6 mg/kg, wherein the doses are separated in time from each other by three weeks.

 

455 특허는 Trastzumab의 최종 제품 조성물에 관한 것입니다. 아래 인용한 청구항 1로부터 알 수 있는 것처럼 주성분을 포함하여 최소 3가지 성분으로 구성된 광범위한 조성물 형태로 기재하고 있습니다.

 

Claim 1: A composition for therapeutic use comprising a mixture of anti-HER2 antibody and one or more acidic variants thereof, wherein the amount of the acidic variant(s) is less than about 25%, and wherein the acidic variant(s) are predominantly deamidated variants wherein one or more asparagine residues of the anti-HER2 antibody have been deamidated, and wherein the anti-HER2 antibody is huMAb4D5-8, and wherein the deamidated variants have Asn30 in CDR1 of either or both VL regions of humMAb405-8 converted to aspartate, and a pharmaceutically acceptable carrier.

 

바이오시밀러 개발회사 Hospira는 위 2건의 특허에 대해 유럽특허청(EPO)에 특허취소를 구하는 Opposition를 청구하였을 뿐만 아니라 영국 특허법원(Patent Court)에도 위 2건의 특허무효 확인을 구하는 소송을 제기하였습니다. 이에 영국특허법원은 2014. 4. 10. 2건의 특허 모두 무효라는 판결을 하였습니다. 영국법원의 특허무효 판결을 참고로 첨부하고, 무효판결의 요지를 아래에서 간략하게 소개합니다.

 

115 특허에 대해서 Hospira사는 8mg/kg 초기용량, 6mg/kg 유지용량, 3주 투여방법은 이미 널리 알려진 공지기술이라고 주장하였습니다. 주된 공지기술로서는 파크리탁셀과 병용하여 4mg/kg 초기용량, 2mg/kg, 3주마다 투여하는 방법에 관한 허가 자료들입니다.

 

다음으로 455 특허에 대해서는 Genetech사의 선출원 PCT/US96/12251 (Andya)가 선행공지기술로 인용되었습니다. Hospira는, Andya에 안정적인 등장성 친지질 단백질 형성화 라는 제목으로 여러 Trastzumab 조성물에 대하여 안정화 실험 결과가 기재되어 있는데, 이 과정에서 Trastzumab 18% 미만의 산성화물로 이루어진 조성물은 이미 공개되었으므로 특허 조성물은 신규성이 없다는 주장, 나아가 적어도 용이하게 도출될 있는 정도로 자명하다는 주장을 하였습니다. 영국법원은 Trastzumab의 대량생산과정에 있어 수율과 순도를 조정함으로써 Trastzumab의 산성화물의 농도를 조정하는 방법이 이미 통상의 기술자들에게 알려진 방법이라 할 것이고, Andya에도 이미 바이알 단위로 만들 만큼 즉, 그램 단위의 Trastzumab을 산성화물 18퍼센트 미만으로 얻을 수 있는 방법이 소개되어 있는 점등을 고려하면 455 특허는 진보성 인정되지 않는다고 판단하였습니다.

 

위 영국 특허법원의 무효판결은 확정된 것은 아니지만, 2건의 허셉틴 후속 특허가 무효일 가능성이 높다는 점만은 분명하게 보여주고 있습니다. 주성분 특허가 조만간 만료되는 유럽에서는 조만간 허셉틴 바이오 시밀러 제품이 허가를 받고 발매될 것으로 예상됩니다.

 

*첨부파일: Hopsira v. Genentech 영국법원 판결문

  Hospira v Genentech 판결.pdf

 

작성일시 : 2014. 5. 7. 09:45
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