이전의 포스팅에서 무세포 태아 DNA 측정에 관한 내용을 소개 드리면서, 대량 병렬 시퀀싱(Massive Parallel Sequencing, MPS)에 대한 언급이 있었습니다. MPS의 방식이 도입됨에 따라 DNA 염기서열 정보를 빠른 속도로 얻는 것이 가능 해졌습니다. 최근 많은 바이오 업체들이 이와 같은 MPS 방법을 포함하는 차세대 염기서열분석을 통한 다양한 질병 진단 기술을 개발하고 있으며 해당 업체가 주목 받고 있다는 기사를 자주 접할 수 있습니다.

 

<관련기사>


NGS기반 유전자검사 '제도권' 진입…암 진단 첫걸음 

 http://www.dailypharm.com/News/223791


랩지노믹스, 가천대 길병원과 NGS 암 패널 검사 수탁계약 http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=3351


써모피셔, NGS 비소세포폐암 동반진단 3 FDA 허가 

http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=3487


아마존-마이크로소프트가 주목한 NGS 유전체 분석 

http://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=227174&dpsearch=ngs


엔젠바이오, NGS 유방암 검사 'CE-IVD’ 획득 

http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=3514

 

이에 따라 NGS 기술을 개략적으로 살펴보고, 해당 기술의 적용 및 임상활용에 있어 문제점 등에 대하여 간략히 소개 드리고자 합니다.

1. 차세대 염기서열분석(Next generation Sequencing, NGS)이란

 

시퀀싱이라고 불리우는 염기서열분석은 생물개체의 유전정보를 갖고 있는 DNA의 서열을 밝히는 과정을 의미합니다.

 

전통적인 방법인 생거시퀀싱(Sanger Sequencing)의 방법은 DNA합성기작을 기초로 하여 ddNTP(dideoxynucleoside triphosphate)를 이용한 Chain Termination기술로서 이렇게 중합반응이 중단된 DNA 조각들에 대한 전기영동을 거쳐 염기서열을 결정하는 방법입니다. 전통적인 방법을 위해서는 DNA의 라이브러리를 구축하기 위한 클로닝 과정을 거쳐야 하므로 많은 시간과 자금이 소요되는 단점이 있습니다.

 

NGS는 라이브러리 구축 및 클로닝 과정을 거치지 아니하고 PCR(Polymerase Chain Reaction)로서 바로 증폭하여 주형(Template) DNA의 클론을 얻는 클론 증폭(Clone amplification) 과정을 거치면서 획기적으로 시간을 단축하였고, 대량 병렬 방식(Massively parallel)을 도입하여 동시에 수십만 개의 클론을 취급할 수 있도록 하여 효율을 향상 시키는 것은 물론 전기영동과정을 제거하고 주형 DNA의 서열정보를 바로 읽는 새로운 방법입니다.

 

전통적인 생거시퀀싱을 인간게놈프로젝트는 30억 염기서열을 해독하는 데 약 13년간 30억달러의 비용이 투입되었습니다. 그러나 현재의 NGS 기술을 이용하면, 인간 유전체서열을 해독하는 데 10,000달러 이내로 2주내에 가능합니다. NGS기술은 한 번에 대량의 염기서열을 해독함으로써, 시간과 비용을 획기적으로 줄일 수 있는 핵심기술에 해당합니다.

 

2. NGS를 통한 유전정보의 수집 및 활용

NGS는 단시간에 많은 시퀀싱을 수행하는 기술로서, 이를 통해 짧은 시간에 DNA 염기서열정보를 축적할 수 있습니다.

 

앞서 언급한 인간 게놈프로젝트와 같이 한 종(, species)의 일반적 염기서열의 정보를 통하여 생물학적 연구 및 진화학적 연구로의 활용함과 병행하여, 많은 연구실 혹은 회사는 침습적이지 않은 방법으로 개인의 유전자 정보를 확보하여 분석함으로 활용하는 기술이 개발되었거나, 현재 개발 중에 있습니다. 많은 활용 분야 중에서도 개인의 유전자 정보를 활용에 가장 중요한 부분은 분자진단검사 및 임상의학 분야라고 할 것입니다..

 

기존의 시퀀싱 기술로는 분석 시간 및 비용의 문제로 특정 질환에 특이적인 소수의 유전자 검사만이 수행되었으며, 그 정확도 역시 낮았으나, NGS의 발전으로 하나의 샘플에서 다양한 질병 관련 유전자들을 동시에 분석할 수 있게 되어 유전체 분석을 통한 검사 및 분자단위의 진단이 본격적으로 시작될 것입니다.

 

분자단위의 진단의 대표적인 예로서는 이전 블로그에서 소개한 cffDNA 측정을 통하여 모체내 태아의 유전질환 등을 조기 진단, 소량의 샘플을 통하여 유전성 암의 진단 및 체내의 감염성 질환의 유전적 변이를 진단이 있습니다.

 

발전하는 NGS 기술에 대응하기 위하여, 식품의약품안전처는 2016. 7. “차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing) 체외진단용 의료기기의 성능평가 가이드라인을 발간한 바 있습니다. 해당 자료를 첨부해 드립니다.


3. NGS를 임상에 활용하기 위해서는 해결해야 할 문제

 

이와 같은 NGS 기술은 그 민감성과, 소량의 샘플로 시퀀싱이 가능하다는 장점에도 불구하고 해결해야할 문제점도 내포하고 있습니다. 단시간에 수많은 유전정보를 취득할 수 있다는 점에서 매우 강점이 있으나, 동시에 수많은 유전정보를 정확하게 분석하기 위한 분석 기술들의 개발이 필요합니다. , 현재 컴퓨팅 파워로서는 과량의 유전정보를 효과적으로 처리할 수 없다는 단점이 있습니다.

 

무엇보다도, NGS의 임상 활용에서 해결해야 하는 문제는 결국 법적, 윤리적 문제가 될 것입니다.

 

개인의 유전정보가 공개되어도 되는 정보에 해당하는지 여부에 따라 개인정보보호법의 적용 대상이 될 것인지도 문제가 됩니다. 또한 개인의 유전정보의 공개로서 현재 존재하지 않으나, 유전질환의 발병확률 등을 이유로 보험 가입이 거절되는 경우도 발생할 수 있으며, 이에 따라 고용의 불평등의 문제가 발생할 수 있습니다.

 

나아가, 병원 등 진료기관이 아닌 일반 회사의 유전정보의 처리에 관하여도 의료계 및 법조계의 고민이 필요한 부분입니다. 이에 대하여는 실리콘밸리 스타트업 23andME에 대하여 다룬 저희 블로그의 글을 읽어 보시기를 권해드립니다(http://kasaninsight.tistory.com/1136).

김명환 변호사


 

작성일시 : 2017.07.13 08:28
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-- Sanofi-Aventis Regeneron에서 Genentech의 모노클로날항체 제조기술 관련 미국특허 Cabilly II 무효도전 IPR 신청 제출 --

 

미국에서 모노클로날항체(MAB) 의약품을 생산, 판매하려면 Genentech사의 Cabilly 특허 장벽을 해결하지 않으면 안됩니다. Cabilly 특허는 항체의약품 제조 관련 원천기술에 해당하고 그 특허범위가 광범위하기 때문에 회피가 거의 불가능합니다. 따라서, 그동안 수 차례 대규모 특허소송을 통해 특허무효 도전을 받았습니다. 그러나, 현재까지 유효한 특허로 살아남았고, 현재 AbbVie, J&J, Imclone 등 항체의약품을 발매하는 거의 모든 제약회사와 특허 라이선스를 체결하고 있습니다.

 

그런데, 지난 7 27Sanofi-aventisRegeneron Pharmaceuticals에서 Cabilly II patent, U.S. Patent No. 6,331,415의 무효를 주장하는 IPR를 신청했다는 뉴스입니다. 우리나라 무효심판 청구서에 대응하는 IPR 신청서를 일견해 보았는데, 그 형식과 내용이 우리나라 특허실무자에게도 좋은 참고자료 샘플로 삼고 싶을 정도로 훌륭합니다. 참고자료로 첨부해 드립니다.

 

잘 알려진 것처럼, 미국을 제외한 다른 나라에서는 Genentech사의 Cabilly 특허는 모두 소멸하였습니다. 우선권 주장의 기초가 되는 최초 미국특허출원은 1983. 4. 8.이고, 가장 먼저 등록된 Cabilly I 미국특허도 이미 2006년에 존속기간 만료로 소멸하였습니다.

 

문제는 미국의 구 특허법에 적용되는 후속 연속출원에 대한 등록특허들입니다. 가장 중요한 Cabilly II 특허는 우선일로부터 무려 18년이 지난 2001. 12. 18. 특허등록되었고, Cabilly III 특허는 우선일로부터 무려 28년이 지난 2011. 4. 12. 특허등록되었습니다.

 

미국의 구 특허법에 따라 특허존속기간은 등록일로부터 17년이므로, Cabilly II 특허는 2018. 12. 18. 존속기간 만료로 소멸할 예정입니다. 우선권 주장 최초 출원일로부터 특허가 존속기간 소멸하는 만료일까지 35년이라는 장기간 동안 특허권이 존재합니다. 미국 구 특허법의 대표적인 문제점입니다. Cabilly III 특허는 등록일은 늦지만 미국특허법상 terminal disclaimer를 제출하여 선행 특허 Cabilly II와 같은 날(2018. 12. 18.) 그 특허권 존속기간이 만료되어 소멸할 예정입니다.

 

따라서, 앞으로도 3년 몇 개월이 더 지나야만 Genentech사의 Cabilly 특허가 모두 소멸될 것이므로 그동안 지불해야 할 로열티만해도 엄청난 금액입니다. 앞선 몇 차례 특허소송에서 특허도전에 실패한 전력이 잘 알고 있음에도 다시 특허무효도전에 나선 이유는, 아마도 IPR에서의 유리한 특징, 즉 청구범위해석에서 법원과 달리 최대한 넓게 해석하는 점(BRI, broadest reasonable interpretation 기준)이 특허무효 도전자에게 훨씬 유리하고, 또한 법원보다 무효입증의 수준을 낮게 요구하는 점(clear and convincing standard 대신 preponderance standard) 등을 활용하여 종전과 다른 결과를 만들어 보겠다는 전략으로 짐작됩니다. 비록 특허유효 판단이 이미 있었지만, 이와 같은 제도적 차이점을 잘 활용한다면 다른 결론을 이끌어 낼 수도 있지 않을까 생각합니다.

 

Genentech사의 Cabilly 특허는 적용범위가 넓은 플랫폼 기술에 해당하고, 그 원천기술에 대한 특허청구범위가 광범위하게 잘 작성되어 있다는 점에서 바이오 산업분야에서 매우 유명한 사례입니다. 이와 관련된 블로그 등 많은 글이 있지만, 그 중에서도 개인적으로는 NIH onlineCabilly I, II, III 특허 family의 배경, 청구범위, 관련 소송 정보 등을 잘 정리한 논문(링크: Cabilly patents)이 매우 인상적이고 유용하였습니다. 우리나라 특허문제와는 직접 관련되지 않지만 좋은 참고자료로 생각되므로 시간 나면 한번 일독해 보시길 권합니다.

 

우선일로부터 무려 28년이나 끌면서 끝까지 포기하지 않고 특허 등록에 성공한 Cabilly III 특허의 청구범위 내용이 궁금합니다. 기존 Cabilly II 특허 청구범위와 비교한 그 핵심 청구항은 아래와 같습니다. 언뜻 Cabilly II 특허와 동일한 것처럼 보이지만, 그 커버범위가 다릅니다. 현재로서는 살아있는 2개의 Cabilly 특허를 모두 회피하여 모노클로날항체를 만든다는 것은 거의 불가능하지 않을까 생각합니다.

 

 

 

또 다른 소식으로는, Sanofi-aventisRegeneron에서 위에서 언급한 Cabilly III, U.S. Patent No. 7,923,221에 대해서도 특허무효를 주장하는 DJ 소송을 제기했다는 뉴스입니다. 가능하다면 2건 특허를 모두 무효화하겠다는 전략으로 보입니다.

 

*첨부파일: Cabilly II patent IPR 신청서

cabilly II IPR petition.pdf

 

작성일시 : 2015.08.06 12:00
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-- Biosimliar 의약품 특허분쟁 판결: Amgen v. Sandoz CAFC 판결 소개 -- 

 

BPCIA와 관련된 첫 판결이 나왔다는 뉴스입니다. 그런데, CAFC 판결문에서 미국 판사가 BPCIA 법률을 "the Pulitzer Prize for complexity or uncertainty"라고 재미있게 표현했다고 하는데, 그 정도로 복잡하다는 의미입니다. 미국에서 Biosimilar 특허쟁송은 그와 유사한 예를 찾아보기 어려운 특이한 구조입니다. 실제 잘 작동하지 장담하기 어렵다고 생각합니다. 앞으로 판결이 상당히 축적되어야만 어느 정도 가늠할 수 있지 않을까 생각합니다. 그 최전선 현장에 우리나라 제약기업 셀트리온에서도 참여하고 있다는 사실도 관전 포인트로 생각합니다. 참고로 CAFC 판결문을 첨부해 드립니다. 또한 예전에 BPCIA 핵심 포인트를 정리해 보내드린 내용을 다시 올려드립니다.

 

*첨부파일: Amgen v. Sandoz CAFC 판결

Amgen vs Sandoz 판결 15-1499 07-21-15.pdf

 

**********

바이오 의약품은 미국 약사법이 아니라 The Public Health Service Act (공중건강진흥법 정도로 번역가능)이 적용됩니다.

 

법률 명칭 :  The Biologics Price Competition and Innovation Act

(약칭 BPCIA 또는 BPCI Act)

해당 법 조문 : section 351 (k) of The Public Health Service Act

(약칭 PHSA 또는 PHSI Act)

l  미국법률의 분류체계상 정식명칭은 42 USC 262 (k), 공식법전 42번 법전의 262 k항이라는 의미

l  미국 약사법(FDCA)이 아니라 PHS Act에 규정함. 351 (k)는 소위 바이오제네릭 허가관련 규정임. 앞뒤 다른 조항에는 오리저널 허가 및 특허관련 사항이 규정되어 있음. 그 내용도 중요함.

 

적용대상 : Biological Products as Biosimilar or Interchangeable (법률상 정식명칭)

l  오리지널 의약품에 후속되는 바이오 의약품이라는 의미로 FDA에서는 Follow On Biological Products (FO BP)라는 용어를 사용함.

l  FO BP에는 Biosimilar + Interchangeable 2 가지를 포함하는 상위개념으로 통칭하는 것임.

l  화합물 의약품의 Generic은 동일성분(identical)을 전제로 하므로 similar라는 개념과 양립 불가능함. 따라서, 미국 바이오 의약품 분야에서는 혼동을 피하기 위해 Bio-generic이란 용어사용을 자제함.

l  법규정상 Biosimilar protein의 경우 아미노산 서열이 동일함은 물론 safety, purity, potency에서 RP와 사이에 임상적으로 의미 있는 차이(clinically meaningful difference)가 없을 것으로 요건으로 함. FDA에서 구체적 심사기준을 구체화하고 있는 과정임.

l  Interchangeable은 약사법상 화합물 의약품의 동일한 화합물을 전제로 하는 제네릭 의약품에 가까운 개념. similar 수준을 넘어서 동일성에 가까운 상태로서 모든 적응증 환자에게서 RP와 동일한 효과를 나타낼 수 있어야 함. 이론상으로는 동일(identical)을 포함하지만 현재 기술수준에서는 Identical BP는 현실적으로 불가능하다는 인식.

l  따라서, 약사법상 generic처럼 동일하지는 않지만 바이오시밀러 수준(highly similar)을 넘어서 그 보다 더 극히 고도로 유사한 경우에는Interchangeable로서 특별한 효과를 부여하는 것임. 바이오시밀러와 엄격하게 구분되는 개념으로 사용함.

 

허가 신청 용어 : Biologics License Application (약칭 BLA)

l  오리지널 의약품 : Reference Biologic Product (약칭 RBP 또는 RP)

l  오리지널 제품 허가 신청 : BLA (NDA 대응하는 용어)

l  후속 제품 허가 신청 : An Application for Approval of a Biosimilar or Interchangeable Biological Product [현재 Abbreviated BLA 또는 ABLA (예를 들어 ANDA에 대응하는 의미로)라는 용어는 사용하지 않음]

 

Q. BPCI Act의 목적 및 핵심 내용은 ?

A. 큰 틀에서 Hatch Waxman Act와 동일한 목적으로 입법되었으나 BP 특성을 고려한 차이점이 있습니다. , FO BP의 허가신청 및 심사에 오리지널 제품의 안정성 및 유효성 자료를 활용할 수 있다는 것이 핵심 내용입니다. 다만, BP 특성을 고려하여 제도상 약사법상 제네릭 허가제도와는 많은 차이점이 있습니다.

 

Q. 오리지널 제품(RP)의 시장 독점권 기간은 ?

A. RP 허가 후 4년 동안은 FO BP의 허가신청의 제출 자체가 불가능합니다. RP의 데이터 이용 여부와 상관없는 절대적 시장 독점기간에 해당합니다.

 

Q. 오리지널 제품(RP)의 데이터 독점권 기간은 ?

A. RP 허가 후 12년 동안 데이터 독점권이 인정됩니다. 주의할 점은 시장독점권이 아니라 data exclusivity에 해당합니다. , 4년 후부터 FO BP의 허가 신청은 가능하지만 RP의 안정성, 유효성 데이터를 활용할 수 없고, 독립적인 데이터를 제출해야 합니다.

 

Q. 바이오 의약품의 퍼스트 제네릭 제품에 대한 시장 독점권이 인정되는가 ?

A. 바이오시밀러 제품에 대해서는 HWA상의 퍼스트 제네릭 독점기간과 같은 보상제도가 없습니다. 그러나, Interchangeable FO BP의 경우에는 퍼스트 제품에 대해서는 시판 개시 후 1년 동안 시장독점권이 부여됩니다.

 

Q. 특허-허가 연계제도가 적용되는가 ?

A. 적용됩니다. 그러나, 그 틀과 구체적 내용이 약사법상의 HWA 제도와는 근본적으로 다릅니다. 우선, Orange Book이 없고, 또한 paragraph IV certification, 30개월 자동 심사중지 등과 같은 제도가 없습니다. 전혀 다른 형식의 새로운 제도가 도입되었습니다.

 

Q. FO BP 관련 특허-허가 연계제도의 핵심 내용은?

A. 오리지널 제품의 데이터를 이용한 FO BP 허가신청{351(k) application}을 하면, FO BP 허가신청 회사는 오리지널사의 외부 법률대리인 또는 사내 변호사에게 비밀유지를 조건으로 허가신청 자료 일체를 제공해야 합니다. 오리지널사는 제공받은 허가신청 자료를 검토하여 FO BP가 자신의 특허권을 침해하는지 검토하게 됩니다. 검토 결과, FO BP가 자신의 특허권을 침해할 우려가 있는 경우 FO BP 허가 신청회사에 그 사실을 통지하는 등 양 당사자간에 특허 관련 주장 및 구체적 의견을 서로 주고 받는 절차를 거쳐야 합니다. 또한, 소송을 개시하기 전에 상호간 특허권에 관한 사적 협상절차를 반드시 하도록 규정되어 있습니다. 협상이 실패한 경우 침해주장을 할 특허 리스트를 통지한 후 일정 기간 이내에 특허소송을 제기할 수 있습니다. 이와 같은 절차에 따르지 않거나 위 절차에서 주장하지 않은 특허에 대해서는 추후 특허권 행사를 할 수 없습니다. 또한, 위 규정된 절차에 따라 특허권 주장을 할 수 있을 뿐이고, 별도의 가처분(PI) 소송이나 특허무효 또는 비침해확인을 위한 DJ 소송을 제기할 수 없습니다. 위와 같이 FO BP 관련 특허-허가 연계제도는 상당히 복잡하고 다른 분야에서 그 예를 찾아보기 어려운 특별한 내용을 포함하고 있습니다.

 

작성일시 : 2015.07.22 08:17
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